Neurontin et Lyrica sont hautement toxiques pour les nouvelles synapses cérébrales

Neurontin et Lyrica

Neurontin et Lyrica sont hautement toxiques pour les nouvelles synapses cérébrales

Résumé de l’étude

Les synapses sont des adhérences cellulaires asymétriques qui sont essentielles au développement et au fonctionnement du système nerveux, mais les mécanismes qui induisent leur formation ne sont pas bien compris. Nous avons précédemment identifié la thrombospondine comme une protéine sécrétée par les astrocytes qui favorise la synaptogenèse du système nerveux central (SNC). Ici, nous identifions le récepteur neuronal de la thrombospondine impliqué dans la formation des synapses du SNC comme α2δ-1, le récepteur de la gabapentine, un médicament anti-épileptique et analgésique. Nous montrons que le domaine VWF-A de α2δ-1 interagit avec les répétitions de type facteur de croissance épidermique communes à toutes les thrombospondines. La surexpression de α2δ-1 augmente la synaptogenèse in vitro et in vivo et est requise post-synaptique pour la formation de synapse induite par la thrombospondine et les astrocytes in vitro. La gabapentine antagonise la liaison de la thrombospondine à α2δ-1 et inhibe puissamment la formation de synapse excitatrice in vitro et in vivo. Ces résultats identifient α2δ-1 comme un récepteur impliqué dans la formation de synapses excitatrices et suggèrent que la gabapentine pourrait fonctionner en thérapeutique en bloquant la formation de nouvelles synapses.

Extrait du communiqué de presse: Des

chercheurs de la Stanford University School of Medicine ont identifié un acteur moléculaire clé pour guider la formation de synapses – les connexions essentielles entre les cellules nerveuses – dans le cerveau. Cette découverte, basée sur des expériences en culture cellulaire et chez la souris, pourrait faire progresser la compréhension des scientifiques sur la façon dont les cerveaux des jeunes enfants se développent et suggérer de nouvelles approches pour lutter contre les troubles cérébraux chez les adultes.

Le nouveau travail met également en évidence, pour la première fois, le mécanisme biochimique par lequel le médicament largement prescrit gabapentine (également commercialisé sous le nom commercial Neurontin) fonctionne. “Nous avons résolu le mystère de longue date de la façon dont ce médicament à succès”, a déclaré Ben Barres, MD, PhD, professeur et président de la neurobiologie. L’étude montre que la gabapentine arrête la formation de nouvelles synapses, expliquant peut-être sa valeur thérapeutique dans l’atténuation des crises d’épilepsie et des douleurs chroniques. Cette perspicacité, cependant, peut amener les médecins à reconsidérer les circonstances dans lesquelles le médicament doit être prescrit aux femmes enceintes.

L’article, qui sera publié en ligne le 8 octobre dans la revue Cell, examine l’interaction entre les neurones – les cellules nerveuses largement étudiées qui représentent 10% des cellules du cerveau – et les cellules cérébrales moins étudiées mais beaucoup plus courantes. appelés astrocytes. Beaucoup de travail a été fait sur la façon dont les neurones se transmettent des signaux électriques par le biais de synapses – les points de contact électrochimiques à l’échelle nanométrique entre les neurones. Ce sont les circuits cérébraux de quelque 100 billions de ces synapses qui nous permettent de penser, de sentir, de nous souvenir et de bouger.

Il est communément admis que le placement précis et la force des trillions de connexions synaptiques de chaque personne correspondent étroitement à la composition cognitive, émotionnelle et comportementale de cette personne. Mais exactement pourquoi une synapse particulière est formée dans un certain endroit à un certain moment est restée en grande partie un mystère. En 2005, Barres a fait un grand pas vers l’explication de ce processus lorsque lui et ses collègues ont découvert qu’une protéine sécrétée par les astrocytes, appelée thrombospondine, est essentielle à la formation de ce circuit cérébral complexe.

Pourtant, personne ne connaissait le mécanisme précis par lequel la thrombospondine induisait la formation de synapses.

Dans cette nouvelle étude, Barres, l’auteur principal Cagla Eroglu, PhD, et leurs collègues démontrent comment la thrombospondine se lie à un récepteur trouvé sur les membranes externes des neurones. Le rôle de ce récepteur, appelé alpha2delta-1, était jusqu’à présent obscur. Mais dans une expérience avec des souris, les scientifiques ont découvert que les neurones dépourvus d’alpha2delta-1 étaient incapables de former des synapses en réponse à la stimulation par la thrombospondine.

Et lorsque les chercheurs ont développé des neurones dans un plat qui ont été bio-conçus pour surexprimer ce récepteur, ces neurones ont produit deux fois plus de synapses en réponse à une stimulation par la thrombospondine que leurs homologues ummodifiés.

La nouvelle découverte sur le rôle clé de l’alpha2delta-1 dans la formation des synapses a des implications importantes pour comprendre la cause de la douleur et de l’épilepsie et développer des médicaments améliorés pour ces conditions.

On savait déjà que l’alpha2delta-1 est le récepteur neuronal de la gabapentine, l’un des médicaments les plus administrés au monde. La gabapentine est souvent prescrite pour l’épilepsie et les douleurs chroniques, et son utilisation hors AMM pour d’autres indications est répandue. Jusqu’à présent, le mécanisme moléculaire de l’action de la gabapentine – ce qu’il fait exactement pour contrer les crises ou la douleur chronique – était inconnu. Mais les deux syndromes peuvent impliquer un nombre excessif de connexions synaptiques dans les zones locales du cerveau.

Dans leur nouvelle étude, Barres et ses collègues ont découvert que lorsque la gabapentine était administrée à des souris en développement, elle se liait à l’alpha2delta-1, empêchant la thrombospondine de se lier au récepteur et, à son tour, empêchant la formation de synapses. De même, en bloquant la thrombosponine, la gabapentine peut réduire la formation excessive de synapses dans les zones vulnérables du cerveau humain.

Barres a noté que lui et ses collègues ont constaté que la gabapentine ne dissout pas les synapses préexistantes, mais empêche seulement la formation de nouvelles. Cela diminue considérablement le danger potentiel de la gabapentine pour les adultes. Dans les cerveaux humains matures, les astrocytes produisent habituellement très peu de thrombospondine, et les neurones adultes ne forment pas beaucoup de nouvelles synapses, bien que de nouvelles synapses continuent à se former tout au long de la vie – par exemple, dans une partie du cerveau où de nouveaux souvenirs sont établis et aux sites de lésions des neurones, comme cela se produit après un AVC.

Mais les nouvelles découvertes soulèvent des questions sur l’effet de la gabapentine dans les situations où la formation de synapses est répandue et cruciale, notamment dans les grossesses. La grande majorité des synapses du cerveau se forment pendant la gestation et les tout premiers mois et années après la naissance. Parce que la gabapentine traverse facilement la barrière placentaire, elle pourrait potentiellement interférer avec le développement rapide du cerveau d’un fœtus juste au moment où la formation de synapses globales se déroule à une vitesse vertigineuse.

“C’est un peu effrayant qu’un médicament qui peut bloquer si puissamment la formation de synapses soit utilisé chez les femmes enceintes”, a déclaré Barres. “Cet effet potentiel sur le cerveau fœtal doit être pris au sérieux. À l’heure actuelle, les médecins estiment que la gabapentine est l’anticonvulsivant le plus sûr. Il ne fait aucun doute que les femmes enceintes atteintes d’épilepsie qui ont été invitées par leurs neurologues à poursuivre leur traitement anticonvulsivant par la gabapentine pendant leur grossesse devrait certainement continuer à prendre ce médicament jusqu’à indication contraire. Mais il n’y a pas de registre à long terme pour suivre les bébés exposés à la gabapentine. Nos résultats indiquent que nous devons suivre ces nouveau-nés afin que leurs performances cognitives puissent être étudiés en vieillissant. “

Informations sur l’étude

Çagla Eroglu, Nicola J. Allen, Michael W. Susman, Nancy A. O’Rourke, Chan Young Park, Engin Özkan, Chandrani Chakraborty, Sara B. Mulinyawe, Douglas S. Annis, Andrew D. Huberman, Eric M. Green, Jack Lawler, Ricardo Dolmetsch, K. Christopher Garcia, Stephen
gabapentine récepteur α2δ-1 est un Neuronal thrombospondine récepteur responsable de excitateurs du système nerveux central Synaptogenesis
cellulaire
2009 Octobre
Stanford University School of Medicine.

Étude complète

Source:

Share this post

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *


Social Media Auto Publish Powered By : XYZScripts.com